inyección de alkeran (inyección de melphalan hcl): efectos secundarios, interacciones, advertencia, dosificación y usos

Nombre genérico: melphalan hcl injection; Nombre de marca: Alkeran Injection

ALKERAN®; (clorhidrato de melfalán) para inyección

Melphalan debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. La médula ósea severa, la supresión con la infección o sangrado resultante puede ocurrir. Los ensayos controlados, la comparación de melfalán por vía intravenosa (IV) a oral han demostrado más mielosupresión, con la formulación IV. Las reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, se han producido en aproximadamente el 2% de los pacientes que recibieron la formulación IV. El melfalán es leucemogénico en humanos. Melphalan produce aberraciones cromosómicas, in vitro e in vivo y, por lo tanto, debe considerarse potencialmente mutagénico en humanos.

DESCRIPCIÓN

Melphalan, también conocido como L-fenilalanina mostaza, fenilalanina mostaza, L-PAM, o L-sarcolysin, es un derivado de fenilalanina de mostaza nitrogenada. Melphalan: es un agente alquilante bifuncional que es activo contra enfermedades neoplásicas humanas seleccionadas. Se conoce químicamente como 4- [bis (2-cloroetil) amino] -L-fenilalanina. La fórmula molecular es C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 y el peso molecular es 305.20. La fórmula estructural es

Melphalan es el L-isómero activo del compuesto y fue sintetizado por primera vez, en 1953 por Bergel y Stock, el isómero D, conocido como medphalan, es menos activo, contra ciertos tumores animales y la dosis necesaria para producir efectos en los cromosomas; es más grande que el requerido con el isómero L. La forma racémica (DL-) es conocida como merfalan o sarcolisina.

Melphalan es prácticamente insoluble en agua y tiene un pKa 1 de ~ 2.5.

ALKERAN for Injection se suministra como un polvo estéril, no pirógeno, liofilizado; Cada vial de un solo uso contiene hidrocloruro de melfalán equivalente a 50 mg de melfalán y 20 mg de povidona. ALKERAN for Injection se reconstituye utilizando: el diluyente estéril proporcionado. Cada vial de diluyente estéril contiene citrato de sodio, 0,2 g, propilenglicol 6,0 ml, etanol (96%) 0,52 ml y Agua para inyección, hasta un total de 10 ml. ALKERAN for Injection se administra por vía intravenosa.

Busque atención médica de emergencia si tiene alguno de estos síntomas de una reacción alérgica: urticaria, dificultad para respirar, hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta.

Llame a su médico de inmediato si tiene alguno de estos efectos secundarios graves

ALKERAN for Injection está indicado para el tratamiento paliativo de pacientes, con mieloma múltiple para quienes la terapia oral no es apropiada.

La dosis intravenosa habitual es de 16 mg / m². Se debe considerar una reducción de la dosis de hasta 50% en pacientes con insuficiencia renal (BUN ≥ 30 mg / dL) (ver PRECAUCIONES; General). El medicamento se administra como una única infusión durante 15 a 20 minutos. El melfalán se administra a intervalos de 2 semanas por 4 dosis, luego, después de una recuperación adecuada de la toxicidad, a intervalos de 4 semanas. La evidencia disponible sugiere que aproximadamente entre un tercio y la mitad de los pacientes con mieloma múltiple muestran una respuesta favorable al medicamento. La experiencia con melfalán oral sugiere que se deben administrar cursos repetidos, ya que la mejoría puede continuar lentamente durante muchos meses, y puede perderse el beneficio máximo si el tratamiento se abandona prematuramente. Ajuste de la dosis sobre la base del recuento de células sanguíneas en el nadir y día tratamiento, debe ser considerado.

Precauciones de administración: Al igual que con otros compuestos tóxicos, se debe tener precaución al manipular y preparar la solución de ALKERAN. Reacciones de la piel: pueden ocurrir exposiciones accidentales. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de ALKERAN entra en contacto con la piel o la mucosa, lave inmediatamente la piel o la mucosa con abundante agua y jabón.

Deben considerarse los procedimientos para el manejo y eliminación apropiados de los medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias pautas sobre este tema. 1-8 No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las pautas sean necesarios o apropiados.

¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de melphalan (Alkeran, Alkeran I.V.)?

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y descolorarse antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Si ocurre alguno de estos síntomas, no use este producto.

moretones o sangrado fácil, debilidad inusual, fiebre, escalofríos, dolores corporales, síntomas de la gripe, náuseas, dolor de estómago, fiebre baja, pérdida de apetito, orina oscura, heces fecales de color arcilla, ictericia (color amarillo de la piel u ojos); pérdida de menstruación períodos, bultos o masas inusuales, erupción cutánea roja, pulso rápido, …

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INDICACIONES

Se debe tener cuidado para evitar la posible extravasación de melfalán y, en los casos de acceso venoso periférico deficiente, se debe considerar el uso de una línea venosa central (ver ADVERTENCIAS).

El tiempo entre la reconstitución / dilución y la administración de ALKERAN debe ser mínimo porque las soluciones de ALKERAN reconstituidas y diluidas son inestables. En tan poco tiempo como 30 minutos, se ha detectado un derivado de citrato de melfalán en el material reconstituido de la reacción de ALKERAN, con Diluyente estéril para ALKERAN. Después de una dilución adicional con solución salina, casi un 1% de la resistencia de la etiqueta del melfalán se hidroliza cada 10 minutos.

Se forma un precipitado si la solución reconstituida se almacena a 5 ° C. HÁGALO, NO REFRIGERE EL PRODUCTO RECONSTITUIDO.

ALKERAN for Injection se suministra en una caja de cartón que contiene un vial de vidrio transparente y de un solo uso de hidrocloruro de melfalán liofilizado equivalente a 50 mg de melfalán y un vial de vidrio transparente de 10 ml de diluyente estéril (NDC 59572-301-01).

Almacenar a temperatura ambiente controlada de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) y proteger de la luz.

(VER SOBREDOSIFICACIÓN)

La siguiente información sobre reacciones adversas se basa en datos de administración oral y por vía intravenosa de melfalán como agente único, utilizando varios esquemas de dosis diferentes para el tratamiento de una gran variedad de tumores malignos.

Hematológico: el efecto secundario más común es la supresión de la médula ósea, que conduce a leucopenia, trombocitopenia y anemia. El recuento de glóbulos blancos y los nadires del recuento de plaquetas generalmente ocurren de 2 a 3 semanas después del tratamiento, con recuperación, en 4 a 5 semanas después del tratamiento. Se ha informado una falla irreversible de la médula ósea.

Gastrointestinal: las alteraciones gastrointestinales como las náuseas y los vómitos, la diarrea y la ulceración oral ocurren con poca frecuencia. Se han informado trastornos hepáticos que van desde pruebas anormales de la función hepática hasta manifestaciones clínicas como hepatitis e ictericia. La enfermedad venooclusiva hepática ha sido reportada.

Hipersensibilidad: reacciones agudas de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia; se informaron en el 2.4% de 425 pacientes que recibieron ALKERAN para inyección de mieloma (consulte ADVERTENCIAS). Estas reacciones se caracterizaron por urticaria, prurito, edema, erupciones cutáneas y, en algunos pacientes, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión. Estos pacientes parecieron responder al tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, el melfalán oral o IV no debe ser readministrado ya que también se han notificado reacciones de hipersensibilidad, con melfalán oral. El paro cardíaco también se ha informado raramente en asociación, con tales informes.

Miscelánea: Otras reacciones adversas informadas incluyen hipersensibilidad cutánea, ulceración cutánea en el lugar de la inyección, necrosis cutánea que rara vez requiere injerto cutáneo, erupciones maculopapulares, vasculitis, alopecia, anemia hemolítica, reacción alérgica, fibrosis pulmonar (incluidos desenlaces letales) y neumonitis intersticial. se ha observado una elevación significativa de la urea en sangre en las primeras etapas de la terapia en pacientes con daño renal. Sensación subjetiva y transitoria, de calor y / u hormigueo.

Se ha notificado el desarrollo de insuficiencia renal grave en pacientes tratados con una dosis única de melfalán por vía intravenosa seguida de dosis orales estándar de ciclosporina. El cisplatino puede afectar la cinética del melfalán al inducir disfunción renal y, posteriormente, alterar el aclaramiento del melfalán. El melfalán IV también puede reducir el umbral de toxicidad pulmonar BCNU. Cuando el ácido nalidíxico y el melfalán intravenoso se administran simultáneamente, se ha informado la incidencia de enterocolitis necrótica hemorrágica severa, que aumenta en pacientes pediátricos.

ALKERAN for Injection puede causar daño tisular local en caso de extravasación y, en consecuencia, no debe administrarse por inyección directa en una vena periférica. Se recomienda que ALKERAN for Injection se administre inyectando, lentamente en una perfusión intravenosa de acción rápida a través de un puerto de inyección o a través de una línea venosa central (consulte DOSIS Y ADMINISTRACIÓN; Precauciones de administración).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Melphalan se debe administrar en dosis cuidadosamente ajustadas por o debajo de: la supervisión de médicos con experiencia que estén familiarizados con las acciones del medicamento y las posibles complicaciones de su uso.

Al igual que con otros medicamentos con mostaza nitrogenada, la dosificación excesiva producirá una marcada supresión de la médula ósea. La supresión de la médula ósea es la toxicidad más importante asociada con ALKERAN para inyección en la mayoría de los pacientes. Por lo tanto, las siguientes pruebas deben realizarse al inicio de la terapia y antes de cada dosis posterior de ALKERAN: recuento de plaquetas, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos y diferencial. La trombocitopenia y / o leucopenia son indicaciones para suspender la terapia adicional; hasta que los recuentos de sangre se hayan recuperado lo suficiente. Los recuentos sanguíneos frecuentes son esenciales para determinar la dosis óptima y evitar la toxicidad. Debe considerarse el ajuste de la dosis, sobre la base de los recuentos sanguíneos en el nadir y el día de tratamiento.

CÓMO SUMINISTRADO

Las reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia se han producido en aproximadamente el 2% de los pacientes que recibieron la formulación intravenosa (ver REACCIONES ADVERSAS). Estas reacciones generalmente ocurren después de múltiples ciclos de tratamiento. Tratamiento, es sintomático La infusión debe terminar inmediatamente, seguida de: administración de expansores de volumen, agentes presores, corticosteroides o antihistamínicos, a discreción del médico. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, IV o melfalán oral no deben ser readministrados ya que las reacciones de hipersensibilidad también se han reportado con melfalán oral.

Se han notificado neoplasias malignas secundarias, que incluyen leucemia no linfocítica aguda, mieloproliferativa, síndrome y carcinoma, en pacientes con cáncer tratado, con agentes alquilantes (incluido melfalán). Algunos pacientes también recibieron otros agentes quimioterapéuticos o radioterapia. La cuantificación precisa del riesgo de leucemia aguda, síndrome mieloproliferativo o carcinoma no es posible. Los informes publicados de leucemia en pacientes que han recibido melfalán (y otros agentes alquilantes) sugieren que el riesgo de leucemogénesis aumenta con la cronicidad, el tratamiento y la con dosis acumulada. En un estudio, el riesgo acumulado de 10 años de desarrollar leucemia aguda o síndrome mieloproliferativo después del tratamiento oral con melfalán fue del 19.5% para dosis acumuladas que van de 730 a 9652 mg. En este mismo estudio, así como en un estudio adicional, el acumulado de 10 años; riesgo de desarrollar leucemia aguda o síndrome mieloproliferativo después del tratamiento oral; melfalán fue inferior al 2% para dosis acumuladas por debajo de 600 mg. Esto no significa que haya una dosis acumulada por debajo de la cual no hay riesgo de la inducción de una neoplasia maligna secundaria. Los beneficios potenciales del tratamiento con melfalán deben sopesarse de forma individual contra el posible riesgo de inducción de una segunda neoplasia maligna.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de carcinogenicidad en animales. Sin embargo, la administración intraperitoneal (IP) de melfalán en ratas (5.4 a 10.8 mg / m²) y en ratones (2.25 a 4.5 mg / m²) 3 veces por semana, durante 6 meses seguido de 12 meses después de la observación de la dosis produjo peritoneal; sarcoma y tumores pulmonares, respectivamente.

Se ha demostrado que Melphalan causa daño cromatídico o cromosómico en humanos. La administración intramuscular de melfalán a 6 y 60 mg / m² produce aberraciones estructurales de la cromátida y cromosomas en células de médula ósea de Wistar;

Melphalan causa la supresión de la función ovárica en mujeres premenopáusicas, lo que resulta en amenorrea en un número significativo de pacientes. Reversible e irreversible, la supresión testicular también se ha informado.

Categoría de embarazo D. Melphalan puede causar daño fetal, cuando se administra a una mujer embarazada. Aunque no se han realizado estudios en animales adecuados con melfalán por vía intravenosa, oral (6 a 18 mg / m² / día durante 10 días), y la administración de IP (18 mg / m2) en ratas fue embrioletal y teratogénico. Se incluyeron las malformaciones resultantes del melfalán. alteraciones del cerebro (subdesarrollo, deformación, meningocele y encefalocele) y ojos (anoftalmia y microftalmos), reducción de la mandíbula y la cola, así como hepatocele (exomfalia). Allí, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente sobre el peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres, en edad fértil, que eviten quedar embarazadas.

En todos los casos donde se considera el uso de ALKERAN for Injection, la quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y la utilidad del medicamento, contra el riesgo de eventos adversos. Melphalan debe usarse con extrema precaución, en pacientes cuya reserva de médula ósea puede haberse visto comprometida por irradiación previa, o quimioterapia o cuya función medular se está recuperando de una terapia citotóxica previa.

Se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal que reciben; melfalán por vía intravenosa. En un ensayo, se observó una mayor supresión de la médula ósea en pacientes con niveles de BUN ≥ 30 mg / dL. Una reducción del 50% en la dosis de melfalán IV disminuyó la incidencia de supresión grave de la médula ósea en la última porción de este estudio.

Debe evitarse la administración de vacunas vivas a pacientes inmunocomprometidos.

EFECTOS SECUNDARIOS

Deben realizarse recuentos hemáticos completos periódicos con diferenciales durante el curso del tratamiento con melfalán. Se debe obtener al menos 1 determinación antes de cada dosis. Los pacientes deben ser observados de cerca por las consecuencias de la supresión de la médula ósea, que incluye infecciones graves, hemorragia y sintomatología; anemia (ver ADVERTENCIAS).

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Ver la sección ADVERTENCIAS.

Categoría de embarazo D: ver la sección ADVERTENCIAS.

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. IV melfalán: no debe administrarse a madres lactantes.

La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Los estudios clínicos de ALKERAN para inyección no incluyeron números suficientes, de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente que los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes mayores y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser prudente, usualmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Se han informado casos de sobredosis que causan la muerte. Las sobredosis, incluidas las dosis, hasta 290 mg / m², han producido los siguientes síntomas: náuseas y vómitos graves, disminución de la conciencia, convulsiones, parálisis muscular y efectos colinomiméticos. La mucositis severa, la estomatitis, la colitis, la diarrea y la hemorragia del tracto gastrointestinal se producen a altas dosis (> 100 mg / m²). Las elevaciones, las enzimas hepáticas y la enfermedad venooclusiva ocurren con poca frecuencia. Significativo: se ha observado hiponatremia causada por una secreción inadecuada asociada del síndrome de ADH. La nefrotoxicidad y el síndrome de dificultad respiratoria del adulto se han notificado con poca frecuencia. El principal efecto tóxico es la supresión de la médula ósea. Los parámetros hematológicos deben seguirse de cerca durante 3 a 6 semanas. Un estudio no controlado sugiere que la administración de médula ósea autóloga o factores hematopoyéticos de crecimiento (es decir, sargramostim, filgrastim) puede acortar el período de pancitopenia. Se deben instituir medidas generales de apoyo junto con transfusiones de sangre apropiadas y antibióticos según lo considere necesario. médico. Este fármaco no se elimina del plasma en ningún grado significativo mediante hemodiálisis o hemoperfusión. Un paciente pediátrico sobrevivió a una sobredosis de 254 mg / m2 tratada con atención de soporte estándar.

Melphalan no debe usarse en pacientes cuya enfermedad haya demostrado resistencia previa a este agente. Los pacientes que han demostrado hipersensibilidad al melfalán no deben recibir el medicamento.

Melphalan es un agente alquilante de tipo biscloroetilamina. Como resultado, su citotoxicidad parece estar relacionada con la extensión de su entrecruzamiento entre cadenas, con ADN, probablemente al unirse a la posición N7 de la guanina. Al igual que otros agentes alquilantes bifuncionales, es activo contra las células tumorales tanto en reposo como en división rápida.

La farmacocinética del melfalán después de la administración IV se ha estudiado extensamente en pacientes adultos. Después de la inyección, las concentraciones plasmáticas del fármaco disminuyeron, rápidamente de forma biexponencial con la fase de distribución y la eliminación terminal, vidas medias de fase de aproximadamente 10 y 75 minutos, respectivamente. Las estimaciones del aclaramiento corporal total promedio variaron entre los estudios, pero se observaron valores típicos de aproximadamente 7 a 9 ml / min / kg (250 a 325 ml / min / m²). Uno de los estudios informó que al repetir la dosificación de 0.5 mg / kg cada 6 semanas, la eliminación del melfalán disminuyó de 8.1 ml / min / kg después del primer ciclo, a 5.5 ml / min / kg, después del tercer ciclo, pero no disminuyó apreciablemente después del tercer curso. Las concentraciones plasmáticas pico melfalánicas (± SD) en pacientes con mieloma administrados, melfalán IV a dosis de 10 o 20 mg / m² fueron 1.2 ± 0.4 y 2.8 ± 1.9 mcg / ml, respectivamente.

El volumen de distribución de melfalan en estado estacionario es de 0.5 L / kg. La penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es baja. La extensión de la unión del melfalán al plasma; las proteínas varían de 60% a 90%. La albúmina sérica es la proteína de unión principal, mientras que la glucoproteína ácida α1 parece representar aproximadamente el 20% de la unión a proteínas plasmáticas. Aproximadamente el 30% del fármaco está (covalentemente) unido irreversiblemente a proteínas plasmáticas. Se ha encontrado que las interacciones con inmunoglobulinas son insignificantes.

Melphalan se elimina del plasma principalmente por hidrólisis química a monohydroxymelphalan y dihydroxymelphalan. Aparte de estos productos de hidrólisis, no se han observado otros metabolitos de melfalán en humanos. Aunque la contribución de la eliminación renal al aclaramiento de melfalán parece ser baja, un estudio observó un aumento: en la aparición de leucopenia grave en pacientes con BUN elevada después de 10 semanas de tratamiento.

Un ensayo aleatorizado comparó la prednisona más melfalán iv con prednisona más, melfalán oral en el tratamiento del mieloma. Como se analiza a continuación, la respuesta global; las tasas en la semana 22 fueron comparables, sin embargo, debido a los cambios en el diseño del ensayo; las conclusiones sobre la actividad relativa de las 2 formulaciones después de la semana 22 son imposibles de realizar.

Ambos brazos recibieron prednisona oral a partir de 0,8 mg / kg / día con dosis decrecientes, durante 6 semanas. Dosis de Melphalan en cada brazo fueron

ADVERTENCIAS

Brazo 1: melfalán oral 0.15 mg / kg / día x 7 seguido de 0.05 mg / kg / día cuando WBC, comenzó a subir.

Brazo 2: melfalán iv 16 mg / m² q 2 semanas x 4 (más de 6 semanas) seguido de: la misma dosis cada 4 semanas.

Las dosis de melfalán se ajustaron de acuerdo con los siguientes criterios

Ciento siete pacientes fueron aleatorizados para el brazo de melfalán oral y 203 pacientes para el brazo de melfalán IV. Más pacientes tenían una clasificación de bajo riesgo (58% versus 44%) y alta carga tumoral (51% versus 34%) en el brazo oral en comparación con el brazo IV (P <0.04). Las tasas de respuesta en la semana 22 se muestran en la siguiente tabla; Debido a los cambios en el diseño del protocolo después de la semana 22, no se pueden comparar otros parámetros de eficacia, como la duración de la respuesta y la supervivencia. La mielotoxicidad grave (WBC ≤ 1,000 y / o plaquetas ≤ 25,000) fue más común, en el brazo de melfalán IV (28%) que en el brazo de melfalán oral (11%). Se observó una asociación entre la función renal deficiente y la mielosupresión, por lo que una modificación del protocolo requería una reducción del 50% en melfalán por vía IV, dosis si el BUN era ≥ 30 mg / dL. La tasa de leucopenia severa en el grupo IV, en los pacientes con BUN superior a 30 mg / dL disminuyó desde 50% (8/16) antes del protocolo, hasta 11% (3/28) (P = 0.01) después de la enmienda. Antes de la modificación de la dosis, había una incidencia del 10% (8/77) de muerte relacionada con el fármaco en el brazo IV. Después de la modificación de la dosis, esta incidencia fue del 3% (3/108). Esto se compara con una incidencia general del 1% (1/100) de muerte relacionada con el fármaco en el brazo oral. Se debe informar a los pacientes que las principales toxicidades agudas del melfalán están relacionadas con la supresión de la médula ósea, reacciones de hipersensibilidad, efectos gastrointestinales, toxicidad y toxicidad pulmonar. Las principales toxicidades a largo plazo están relacionadas con la infertilidad y las neoplasias secundarias. Nunca se debe permitir que los pacientes tomen el medicamento sin una estrecha supervisión médica y se les debe recomendar que consulten a sus médicos si experimentan erupción cutánea, signos o síntomas de: vasculitis, sangrado, fiebre, tos persistente, náuseas, vómitos, amenorrea, peso. pérdida, o grumos / masas inusuales. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas. Se le recomienda informar los efectos secundarios negativos de los medicamentos recetados a la FDA. Visite el sitio web de MedWatch de la FDA o llame al 1-800-FDA-1088. PRECAUCIONES Pill Identifier Tool Quick, Easy, Pill Identificación SOBREDOSIS Herramienta de Interacción con Drogas Verifique las Interacciones de Medicamentos Potenciales CONTRAINDICACIONES Herramienta de localización de farmacia que incluye farmacias las 24 horas redondo, blanco, impreso con A, GX EH3 FARMACOLOGÍA CLÍNICA INFORMACIÓN DEL PACIENTE Informe problemas a la Administración de Alimentos y Medicamentos